FENILCETONÚRIA

INTRODUÇÃO

Fenilcetonúria ou PKU (abreviatura de Phenylketonuria), como é mundialmente conhecida, é uma doença metabólica transmitida geneticamente de forma autossômica recessiva. É um erro inato do metabolismo protéico.
A doença é causada pela deficiência, em diferentes graus, da enzima fenilalanina-hidroxilase, que converte fenilalanina em tirosina. Na ausência desta enzima, a fenilalanina (aminoácido essencial presente na maior parte dos alimentos protéicos) não é convertida em tirosina. Em conseqüência, se acumula nos tecidos (em especial nos tecidos neurais) e é eliminada na urina na forma de fenilcetonas.
A fenilalanina em excesso tem efeito "tóxico" nas funções somáticas e do sistema nervoso central, interfere na síntese protéica cerebral e mielinização, diminui a síntese de neurotransmissores (serotonina, dopamina e norepinefrina) e altera a concentração de aminoácidos no líquor. A falta de tirosina também causa prejuízo no crescimento.
A prevalência da doença é diferente de acordo com a população analisada, variando de 1 caso para cada 10.000 ou 30.000 nascidos vivos. É mais freqüente em caucasianos e menos em judeus Askenazi e negros. Na Finlândia praticamente não existe, na Islândia tem uma incidência de 1:6.000 e no Japão 1:60.000.
A fenilcetonúria foi descrita em 1934 por FÖLLING, após examinar dois irmãos com deficiência mental que apresentavam reação positiva ao cloreto férrico na urina (reação que demonstra a presença de ácido fenilpirúvico).
Em 1937, Penrose e Quastel sugeriram o nome de fenilcetonúria. Em 1947, Jervis demonstrou que a doença ocorre por dificuldade de hidroxilação da fenilalanina em tirosina. Em 1953, o mesmo autor demonstrou que os pacientes apresentavam uma inativação da enzima fenilalanina-hidroxilase no fígado.
Em 1953, BICKEL e colaboradores estudaram os efeitos de uma dieta pobre em fenilalanina numa criança de dois anos, portadora da doença. O tratamento de outros pacientes permitiu verificar que a restrição precoce deste aminoácido (fenilalanina) evitava o retardo mental.
O diagnóstico precoce da fenilcetonúria e de várias outras doenças, entretanto, só se tornou possível a partir dos estudos de ROBERT GUTHRIE em 1963. Guthrie foi um médico dedicado aos estudos do câncer, que possuía um filho com retardo mental. Ele desenvolveu um método capaz de dosar fenilalanina em gotas de sangue colhidas em papel-filtro. Este procedimento facilitou a coleta e o transporte das amostras, permitindo que mais tarde fosse implantada a triagem populacional para diagnóstico e tratamento precoce da doença.
Atualmente, a maior parte dos países realiza testes de triagem neonatal para fenilcetonúria e os primeiros pacientes tratados desde o período neonatal já atingiram a idade adulta. O tratamento dietético adequado permite que os indivíduos afetados tenham um desenvolvimento normal.
É fundamental que o diagnóstico seja feito precocemente para permitir um desenvolvimento neurológico adequado e melhor adaptação à dieta.

ALTERAÇÕES GENÉTICAS

A fenilcetonúria é uma doença genética transmitida em caráter autossômico recessivo. O gene que determina a deficiência da fenilalanina-hidroxilase hepática está localizado no cromossomo 12 (12q22-q24.1). A primeira mutação causando a doença foi descrita em 1984. É uma doença heterogênea, causada por várias mutações diferentes e a maior parte dos pacientes é heterozigoto composto. Até o momento já foram descritas mais de 200 mutações. Os tipos de mutações se correlacionam com a atividade da fenilalanina-hidroxilase e com o nível de fenilalanina pré-tratamento.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A fenilcetonúria raramente apresenta sinais ou sintomas no nascimento. Estes geralmente se instalam nas primeiras semanas ou nos primeiros meses de vida, quando não é realizado o tratamento precoce.
As diferentes mutações genéticas podem determinar um quadro clínico heterogêneo mas a maior parte das manifestações clínicas são constantes.
Os sinais e sintomas mais freqüentes da doença não tratada são: vômitos, eczemas, dermatites, rush cutâneo, odor característico na urina e suor (urina de rato) e despigmentação da pele (com olhos e cabelos mais claros que a família).
Entre as manifestações neurológicas destacam-se: irritabilidade, choro freqüente, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões e, principalmente retardo mental.
É importante ressaltar que o tratamento pode e deve ser iniciado antes do aparecimento de qualquer manifestação clínica sendo, portanto, preventivo.
Os portadores heterozigotos (pais dos pacientes e alguns irmãos) normalmente não exibem nenhuma manifestação clínica da doença, somente a anormalidade genética.

DIAGNÓSTICOS

A grande maioria das crianças nascidas com fenilcetonúria não apresenta manifestações da doença no exame do berçário, o que impede a suspeita clínica da doença. Por este motivo é fundamental a pesquisa da doença em todos os recém nascidos por meio da coleta de sangue em papel-filtro, por punção do calcanhar, após 48 horas de vida. O teste do cloreto férrico na urina não deve ser usado como método diagnóstico no período neonatal, já que é positivo somente com níveis muito altos de fenilalanina no sangue. O diagnóstico da fenilcetonúria é confirmado quando os níveis séricos de fenilalanina são maiores do que 10 mg/dL (ou 600 umol/L) . A fenilcetonúria pode ser classificada como leve quando os níveis de fenilalanina se encontram entre 10 e 20 mg/dL e clássica quando estão acima de 20 mg/dL.

TRATAMENTO

O tratamento deve ser precoce, ou seja, iniciado no primeiro mês de vida com uma dieta que contenha somente o mínimo necessário de fenilalanina. A fenilalanina é um aminoácido essencial (para o tecido cerebral, entre outros) e deve estar incluída na alimentação numa quantidade mínima necessária.
É importante que o tratamento seja instituído o mais rápido possível, porém somente com o diagnóstico confirmado de fenilcetonúria. Pacientes que forem reconvocados para repetição do exame não devem ser submetidos a dietas pobres em proteínas e muito menos à suspensão do aleitamento materno. Esta atitude só deve ser tomada após o diagnóstico ser confirmado e, de preferência, por uma equipe multidisciplinar com experiência no tratamento e orientação das famílias.
O tratamento mais recomendado inicialmente consiste, infelizmente, na suspensão do aleitamento materno. Apesar do leite materno conter muito menos fenilalanina do que o leite de vaca e do que todas as fórmulas lácteas artificiais, a quantidade ainda pode ser excessiva para uma criança com a doença. Outro problema é a dificuldade em se controlar a quantidade de leite ingerido pela criança. Existem também variações individuais na concentração de fenilalanina no leite materno. Alguns estudos têm sido realizados no sentido de se permitir a amamentação, pelo menos em parte, associando-se um leite isento em fenilalanina, porém ainda não há consenso sobre o assunto.
As fórmulas lácteas (sintéticas ou não) para o tratamento da fenilcetonúria não estão disponíveis no mercado nacional e são de custo elevado. As instituições que realizam o tratamento importam este leite dos locais que o fabricam - Estados Unidos, França, Inglaterra, Alemanha, Japão.
As necessidades de proteínas e outros nutrientes devem ser calculadas por uma nutricionista de acordo com a idade, peso e necessidades individuais de cada paciente. Normalmente os pacientes são mantidos somente com a fórmula especial até o quarto mês de vida, iniciando, após essa idade e gradualmente, o consumo de frutas, papas de legumes e outros alimentos permitidos. A supervisão cuidadosa e cálculo das necessidades diárias para manter os níveis de fenilalanina dentro de padrões ideais (entre 2 e 6 mg/dl), é fundamental para que possa haver um crescimento e desenvolvimento psicomotor adequados.
Para as crianças maiores de 1 ano de idade, são auxiliares importantes na dieta os alimentos elaborados com a farinha com baixo teor de proteína -pães, macarrão, biscoitos e outros alimentos.
Atualmente, preconiza-se que o tratamento deve ser feito durante toda a vida já que, mesmo após o desenvolvimento neurológico do indivíduo ter se completado, os níveis altos de fenilalanina podem alterar as funções cognitivas.
Mesmo os pacientes que não iniciaram o tratamento precocemente e já apresentam seqüelas devem ser tratados pois a normalização dos níveis sangüíneos de fenilalanina melhora o quadro neurológico e as convulsões.

HIPERFENILALANINEMIA TRANSITÓRIA

Algumas crianças apresentam, ao nascimento, valores sangüíneos elevados de fenilalanina (geralmente entre 4-10mg/dL), porém em níveis que não são caracterizados como fenilcetonúria.
As causas desta elevação podem ser: prematuridade, imaturidade das enzimas hepáticas, alterações renais e ingestão de alimento com elevado teor protéico (como o leite de vaca).
Estes pacientes normalmente não precisam de tratamento e devem ser acompanhados até a normalização dos níveis de fenilalanina, com monitoração cuidadosa do crescimento e desenvolvimento psicomotor. A dieta com pouca proteína só deve ser iniciada após o diagnóstico confirmado de PKU ou, em alguns casos, quando o nível de fenilalanina, apesar de não muito alto, possa estar causando prejuízo para o paciente.

CUIDADOS MÉDICOS DOS PACIENTES COM FENILCETONÚRIA

Os pacientes com PKU devem receber os mesmos cuidados médicos que os não portadores da doença.
As crianças devem ter acompanhamento de puericultura na cidade de origem e receber o esquema de vacinação habitual. As intercorrências infecciosas e outras que possam ocorrer devem ser tratadas com os medicamentos que forem necessários.
Geralmente doenças infecciosas, principalmente se acompanhadas de febre, situações de stress e jejum prolongado (estados catabólicos), podem causar uma pequena elevação nos níveis sangüíneos de fenilalanina. Se forem de curta duração estas alterações, normalmente, não causam prejuízo ao paciente.
Um aspecto que merece ser ressaltado é a ocorrência de gravidez nas mulheres fenilcetonúricas. A orientação sobre anticoncepção deve ser feita já na adolescência e a gravidez deve ser planejada, já que o controle da dieta durante a gestação deve ser mais rigoroso. Os altos níveis de fenilalanina na gestante podem causar microcefalia, atraso no desenvolvimento e outras alterações no concepto.
O prognóstico da criança com PKU tratada precocemente depende de características individuais, genéticas e ambientais e o controle da dieta depende, quase que totalmente, da compreensão e colaboração dos pais. Por este motivo é fundamental que toda a equipe de saúde que tem contato com a família, mesmo que não seja responsável direta pelo tratamento da doença, possa dar orientações corretas e contribuir para o desenvolvimento adequado da criança